Modele ekayi
La première étape de la formation de liaisons croisées est la conversion de groupes ε-aminés spécifiques pour le site de réticulation, tels que les résidus de Lys et d`hyl situés dans les domaines tétrlopeptidiques dans la molécule aldéhyde pour donner l`allysine et l`hydroxyallysine, respectivement (figure 1). Cette réaction se produit par l`action de LOX après agrégation extracellulaire de molécules de collagène en fibres (Eyre et al., 1984). Une formation excessive de liaisons croisées enzymatiques ne se produit pas dans le processus de minéralisation physiologique in vivo (Eyre et al., 1988; Yamauchi et Katz, 1993; Saito et coll., 1997) et in vitro (Kuboki et coll., 1992; Uzawa et coll., 1999; Saito et coll., 2003, 2004a) parce que la quantité totale de réticulation enzymatique dans l`OS est strictement réglementée par l`expression de LOX. Quatre protéines du genre LOX (LOXL1-4) ont été identifiées, bien que leur fonction et leur spécificité tissulaire demeurent floues (Atsawasuwan et coll., 2005). Le phosphate de pyridoxal (vitamine B6) agit comme un co-facteur essentiel de LOX (Bird et Levene, 1982; Wang et coll., 1996). Nous avons montré que la carence en vitamine B6 chez les rats a entraîné une réduction de 25% de la formation de liaisons croisées par le LOX dans l`OS comparativement aux rats nourris régulièrement (Fujii et al., 1979). Les autres facteurs de régulation positifs du LOX sont signalés. Divers facteurs de croissance agissant dans la formation osseuse comme le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) (feres-Filho et al., 1995), facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF) (Hong et al., 1999) et facteur de croissance i analogue à l`insuline (IGF-i) (Reiser et coll., 1996). L`oestrogène est également un facteur réglementaire important de l`expression de LOX. L`ovariectomie dans la souris a conduit à diminuer l`activité de LOX jusqu`à 25% après OVX, mais cette activité réduite a été complètement sauvée par l`injection d`estradiol (Ozasa et coll., 1981). En outre, la réduction liée au vieillissement de l`oestrogène est corrélée à l`activité de LOX dans l`OS (Sanada et al., 1978).
En revanche, les facteurs réglementaires négatifs du LOX sont rapportés. Le facteur de croissance des fibroblastes (FGF) (feres-Filho et al., 1996), la prostaglandine E2 (Saito et al., 2004b) et le facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-alpha) (Rodríguez et coll., 2008) supprime l`expression du gène LOX et l`activité enzymatique. En termes d`activité ostéoblastique, la formation d`une liaison croisée enzymatique déficiente par le traitement du bêta-aminopropionitrile (BAPN) entrave la différenciation ostéoblastique (Turecek et coll., 2008). Ces résultats indiquent que la formation de liaisons croisées enzymatiques adéquates est essentielle pour la différenciation ostéoblastique. L`homocystéine (Hcys) a pensé à interférer avec la formation de liaisons croisées enzymatiques par une réduction de l`expression génique et de l`activité enzymatique de LOX (Liu et coll., 1997; Raposo et coll., 2004). Hcys se lie de façon compétitive aux groupes aldéhydiques du précurseur des sites de réticulation et entraîne une diminution marquée de la réticulation (Kang et Trelstad, 1973). Récemment, l`homocystéine plasmatique légèrement élevée dans la population générale a été signalée comme un risque de fracture indépendant (Yang et al., 2012). Ce mécanisme plausible est pensé pour réduire la qualité osseuse en termes de formation anormale de la liaison croisée du collagène (Saito et al., 2006a; Blouin et coll., 2009). L`hyperhomocystéinémie est un facteur de risque d`artériosclérose et de risque de fracture dans la population générale (McLean et Hannan, 2007). Le diabète de type 2 augmente également le taux plasmatique d`homocystéine, entraînant une artériosclérose (Ebesunun et Obajobi, 2012).
Ainsi, l`hyperhomocystéinémie dans le diabète peut présenter un effet indésirable additif de la qualité osseuse. Le précurseur des acides aminés à réticulation enzymatique tels que le tétrlopeptide Lys aldéhydes (allysine) et hyl aldéhydes (hydroxyallysine) dans le tétrlopeptide N-terminal et dans le tétrlopeptide C-terminal réagit et le condensat avec des résidus de Lys ou d`hyl dans le triple région hélicoïdale d`une molécule de collagène adjacente pour former des liaisons croisées immatures divalents appelées deH-dihydroxylysinonorleucine (DHLNL), deH-hydroxylysinonorleucine (HLNL) et deH-lysinonorleucine (LNL). Les liaisons croisées divalents subissent une réaction spontanée avec un autre tétrlopeptide Lys ou hyl aldéhyde pour former des liaisons croisées de pyridinium ou pyrrole matures trivalents (figure 1).